Sifat-Sifat Molekul Obat

SIFAT FISIK MOLEKUL OBAT

       Umumnya diakui bahwa sifat-sifat fisika dan beberapa faktor lain yang memainkan peran penting dalam mengatur keseluruhan kinerja biologis obat.

Tiga bidang utama yang perlu dipertimbangkan dalam merancang bentuk sediaan:
1. Fisika-pertimbangan
2. Pertimbangan biologis
3. Bentuk sediaan pertimbangan

Fisika-pertimbangan
     A. Karakteristik molekul obat
                 1. Lipophilicity
                 2. Ukuran molekul
                 3. pKa dari asam lemah atau basa lemah
                 4. Stabilitas kimia
                 5. Enzimatik stabilitas
                 6. Molekul modifikasi
     B. interaksi molekul

                 1. Kompleks
                             a. obat - obat
                             b. obat - mucoidal polisakarida
                             c. obat - ion logam berat
                 2. Adsorpsi
                 3. Kimia reaksi antara obat
     C. Kelarutan
                 1. Bentuk kristal
                 2. Co-presipitat
                 3. Ukuran partikel dan tingkat pembubaran
                 4. Micellar solubilization
                 5. Polymer complexation
     D. Titik leleh atau titik didih

Pertimbangan Biologis
    A. Transportasi
                 1. Difusi pasif
                 2. Difasilitasi difusi
                 3. Transpor aktif
    B. Gastrointestinal pH
                 1. Perut
                 2. Usus kecil
                 3. Permukaan dan curah pH
   C. Perut-pengosongan dan gastrointestinal
         motilitas
                 1. Puasa
                 2. Non-puasa
                 3. Hidrodinamika
   D. Enzim dari saluran gastrointestinal
                 1. Lumenal enzim
                 2. Permukaan-terikat enzim
                 3. Intercellular enzim
                 4. Kekhususan dan distribusi enzim
   E. sekresi asam empedu
   F. flora usus
   G. Mal-penyerapan penyakit yang disebabkan oleh keadaan

 Dosis Formulir Pertimbangan
A. Solusi: sederhana, solusi micellar
B. emulsi
C. Suspensions
D. Kapsul dan tablet
a. Berlapis dan non-coated
b. Sustained release
c. Disintegrasi dan pembubaran
Faktor-faktor penentu in-vivo performa, keselamatan, dan manfaat dari produk obat:
1. dengan karakteristik fisika-bahan aktif farmasi (API),
2. dengan karakteristik fisika-bentuk sediaan,
3. Rute administrasi.
            Sifat obat dan bentuk sediaan secara hati-hati direkayasa dan diuji untuk menghasilkan produk obat yang stabil administrasi bahwa setelah memberikan respon terapi yang dikehendaki dalam pasien. Baik apoteker dan farmasi ilmuwan harus memahami hubungan yang kompleks ini untuk memahami penggunaan yang tepat dan pengembangan obat-obatan.
Obat substansi dan formulasi obat memainkan peran penting pada penyerapan dan distribusi obat ke tempat aksi. Jika konsentrasi di lokasi aksi melebihi MEC, sebuah respon farmakologi akan menghasilkan.Aktual rejimen dosis (dosis, bentuk sediaan, interval pemberian dosis) ditentukan dengan hati-hati dalam uji klinis untuk memberikan konsentrasi obat yang benar di lokasi aksi. Sifat molekul obat, rute pengiriman, dan perumusan bentuk sediaan dapat menentukan apakah obat yang diberikan adalah terapi yang efektif, beracun, atau tidak memiliki efek yang jelas sama sekali.Isoproterenol menyebabkan peningkatan denyut jantung ketika diberikan IV tetapi tidak memiliki efek yang dapat diamati pada hati ketika diberikan secara lisan pada tingkat dosis yang sama.

            Biopharmaceutics adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat fisika obat, bentuk sediaan di mana obat diberikan, dan rute administrasi pada tingkat dan tingkat penyerapan sistemik
Biopharmaceutics melibatkan faktor-faktor yang mempengaruhi:
1. stabilitas obat dalam produk obat,
2. pelepasan obat dari produk obat,
3. laju pembubaran / pelepasan obat di situs penyerapan, dan
4. Penyerapan sistemik obat.

pelepasan obat & disolusi→penyerapan→obat dalam sirkulasi sistemik→obat dlm tissues
                                                                                      ↓                                            ↓
                                                                               eliminasi                               farmakologi
                                                                                      ↓                                            efek klinis                                                                         Ekskresi dan
                                                                           Metabolisme                             
LADMER
          L = pembebasan
         A = penyerapan
         D = distribusi
         M = metabolisme
         E = ekskresi
         R = respons

           
            Studi biopharmaceutics didasarkan pada prinsip-prinsip dasar ilmiah dan metodologi eksperimental. Studi di biopharmaceutics menggunakan kedua in-vitro dan in-vivo metode.
Metode yang digunakan harus dapat menilai dampak dari sifat fisik dan kimia obat, obat stabilitas, dan produksi skala besar obat dan produk obat pada kinerja biologis obat.
Biopharmaceutics mempertimbangkan sifat dan bentuk sediaan obat dalam lingkungan fisiologis, obat terapeutik dimaksudkan digunakan, dan rute pemberian

          PERTIMBANGAN DALAM BIOPHARMACEUTIC DRUG
                                     PRODUK DESIGN
• narkoba tidak diberikan sebagai umumnya tinggi kimia murni namun dirumuskan dalam sebuah bentuk dosis selesai (drug product). sebuah dirumuskan obat biasanya produk yang termasuk bahan aktif obat dan bahan terpilih.

• utama adalah keprihatinan di biopharmaceutics ketersediaan hayati drugs. bioavailabilitas mengacu pada pengukuran dari tarif dan sejauh of drug yang mencapai systemic sirkulasi.

• tujuan biopharmaceutics adalah untuk mengatur pengiriman dari obat obat dari produk tersebut di as a cara untuk menyediakan therapeutic optimal untuk kegiatan dan keselamatan pasien.

            biopharmaceutic memperbolehkan untuk studi desain obat rasional berdasarkan produk:
            1. the fisika properties of the drug.
            2. route of drug administrasi yang termasuk anatomi fisiologis sifat dan penerapan site.
            3. diinginkan farmakodinamik efek (eg, segera atau memperpanjang kegiatan).

            4. toxicologic properties of the drug.
            5. keselamatan eksipien.
            6. pengaruh dosis dan bentuk eksipien on drug delivery.

• setiap route of drug aplikasi menyajikan biopharmaceutic pertimbangan khusus produk dalam drug design.
Contoh:
1. Desain sebuah tablet vagina untuk mengobati infeksi jamur harus mempertimbangkan bahan kompatibel dengan vagina anatomi dan fisiologi.
2. Obat mata mungkin memerlukan pertimbangan biopharmaceutic khusus termasuk pH yang sesuai, isotoni-sitas, kemandulan, iritasi lokal pada kornea, menguras oleh air mata, dan perhatian terhadap penyerapan sistemik.



• THE RATE OF DRUG RELEASE DARI PRODUK DAN TARIF DARI PENYERAPAN OBAT YANG PENTING DALAM MENENTUKAN DISTRIBUSI, ONSET, INTENSITAS, DAN JANGKA WAKTU YANG DRUG TINDAKAN.

            Biopharmaceutic pertimbangan utama sering menentukan dosis dan bentuk sediaan produk obat.
§ Biopharmaceutics adalah studi tentang hubungan antara fisik dan sifat kimia obat ke bioavailabilitas, farmakokinetik, dan farmakodinamik dan efek toxicologic.
(Block dan Collins, 2001, Biopharmaceutics and Drug Delivery Systems, di Farmasi Comprehensive Review, Shargel et al. Eds, Lippincott Williams & Wilkins, New York).

            Sebuah produk obat adalah sediaan bentuk (misalnya, tablet, kapsul, larutan) yang mengandung bahan obat aktif dalam asosiasi dengan non-obat (biasanya tidak aktif) bahan (eksipien) yang membentuk kendaraan, atau formulasi matriks. Ungkapan sistem pemberian obat sering digunakan bergantian dengan istilah produk obat atau bentuk sediaan. Namun, sistem pemberian obat adalah konsep yang lebih komprehensif yang mencakup:
1. perumusan obat dan interaksi dinamis di antara obat,
2. rumusan matriks,
3. dalam wadah, dan
4. pasien.

            Bioavailabilitas adalah pengukuran laju dan luas (jumlah) penyerapan sistemik aktif terapi obat. Farmakokinetik adalah studi tentang waktu tentu saja gerakan obat dalam tubuh selama absorpsi, distribusi, dan eliminasi (ekskresi dan biotransformation). Pharmacodynamics adalah studi tentang hubungan antara konsentrasi obat atau jumlah di tempat aksi (reseptor) dan respon farmakologi.

   THE BIOPHARMACEUTICS SKEMA KLASIFIKASI
                                              (BCS)
Kelas 1
Tinggi kelarutan
Permeabilitas yang baik

 Kelas 2
Kelarutan rendah
Bagus permeabilitas

Kelas 3
Tinggi kelarutan
Miskin permeabilitas

Kelas 4
Kelarutan rendah
Miskin permeabilitas

                                                THE RULE OF 5
            Peraturan ini dari 5 menyatakan bahwa absorptions atau permeations miskin lebih mungkin jika:
1. Ada lebih dari 5 H-ikatan donor (dinyatakan sebagai jumlah dari OHS dan NHS)
2. Ada lebih dari 10 H-ikatan akseptor (dinyatakan sebagai jumlah dari Ns dan Os)
3. The MW lebih dari 500
4. Log koefisien partisi lebih dari 5
5. Kelas senyawa yang biologis substrat transporter adalah pengecualian terhadap aturan.

     RATE-faktor-faktor pembatas lisan dalam penyerapan obat :
A. fisika Pertimbangan
            1. Negara Dispersi dan Perumusan Faktor
                        a. Kelarutan
                        b. Pembubaran menilai
                        c. Release dari sistem tersebar
                        d. Stabilitas kimia
            2. Transportasi Properties dari Molekul
                        a. Lipofilik / hidrofil Saldo - sering menentukan permeabilitas
                        b. pKa menentukan rasio dibebankan pd spesies bermuatan pada pH     tertentu
                        c. Ukuran dan bentuk molekul - menentukan difusivitas
B. Biologis Pertimbangan
            1. Perut
                        a. pH
                        b. Menilai pengosongan
                        c. Tegangan permukaan
                        d. Enzim
            2. Usus Tract
                        a. pH
                        b. Waktu transit dan cadangan panjang
                        c. Lumenal isi
                        d. Iklim mikro pH
                        e. Lumenal dan brushborder metabolisme
                        f. Sifat biomembrane
                        g. Metabolisme sel mukosa
                        h. Membran Basolateral pembatasan untuk mengangkut
                        i. Limfatik penyerapan
                        j. P-gp

                                                IN VITRO-IN VIVO korelasi
§ In vitro-in vivo korelasi (IVIVC) menjadi lebih penting karena perubahan dalam bioequivalence produk obat dapat disetujui oleh in vitro tes sesuai dengan SUPAC (skala-up dan pasca-persetujuan perubahan) pedoman.

§ Di masa depan dapat diharapkan bahwa produk obat generik yang akan disetujui hanya berdasarkan in vitro data jika IVIVC telah didirikan. Studi yang akan bioequivalence tidak selalu harus dilakukan.
     
§  In Vitro-in Vivo Korelasi Harapan untuk Segera - Release Produk berdasarkan Skema Klasifikasi Biopharmaceutics

Kelas	Kelarutan	Permeabilitas	IVIVC harapan
1	Tinggi	Tinggi	IVIVC jika tingkat pembubaran pengosongan lambung lebih lambat daripada menilai, jika tidak terbatas atau tidak ada korelasi.
2	Rendah	2 Tinggi	IVIVC in vitro diharapkan jika tingkat pembubaran serupa dalam pembubaran vivo menilai, kecuali dosis sangat tinggi.
3	tinggi	rendah	Absorption rendah (permeabilitas) adalah laju - menghalangi-pertambangan dan terbatas atau tidak ada IVIVC dengan tingkat pembubaran
4	rendah	rendah	IVIVC Limited atau tidak diharapkan.

                                    PENYAKIT GASTROINTESTINAL DAN DOSIS
 Obat penyerapan dari saluran pencernaan dipengaruhi oleh faktor-faktor:§
1. motilitas lambung dan usus
2. sifat fisika lingkungan hidup di usus halus
3. Luas permukaan yang tersedia untuk penyerapan.

            Gastrointestinal  penyakit, penyakit sistemik dengan keterlibatan usus, dan akibat§ operasi gastrointestinal dapat memodifikasi salah satu atau semua faktor yang disebutkan di atas:
            ©  Kemudian, perubahan dalam efek terapi obat-obatanà
                dikelola oleh rute oral dapat terjadi.

            © Bioavailabilitas dapat menyimpang jauh dari yang di subjek sehat.à
            © klinisi dan apoteker harus menyadari bahwa pada pasienà
                dengan penyakit gastrointestinal kemungkinan berubah
                bioavailabilitas ada, dan mengantisipasi setiap pemantauan, atau
                perubahan dalam, terapi yang mungkin harus dibuat.

        Malabsorpsi usus DAN MALDIGESTION
 

Malabsorpsi
             Malabsorpsi didefinisikan sebagai gangguan penyerapan zat gizi, terjadi baik bila ada:§
1. Sebuah cacat dalam sistem transportasi membran dari epitel usus kecil, tanpa perubahan morfologis (primer malabsorpsi)
2. Cacat pada permukaan menyerap epitel, dengan seiring perubahan morfologis mukosa (malabsorpsi sekunder).
             mekanisme patofisiologi utama di malabsorpsi adalah sebagai berikut:§
1. Cacat dari fase lumen pencernaan
2. Cacat dari terminal fase mukosa pencernaan dan penyerapan
3. Cacat dari fase transportasi.

 Fat Malabsorpsi
             malabsorpsi dapat mempengaruhi penyerapan formulasi obat lipofilik.§Lemak 
 Mekanisme pencernaan dan penyerapan lemak adalah:§
1. Diet trigliserida yang terdegradasi oleh lipase untuk monoglyceride pankreas dan asam lemak.
2. Garam empedu dalam lumen jejunal bertanggung jawab untuk pembentukan dan micelle berikutnya solubilization dari monoglycerides dan asam lemak, yang memungkinkan mereka untuk menembus mukosa usus.
3. Trigliserida resynthesized di mukosa dan, dalam bentuk kilomikron, pertama diangkut limfatik usus dan kemudian ke sirkulasi umum.

 Beberapa potensi penyebab malabsorpsi lemak:
§ Steatorrhea - bangku lemak> 7 g / hari - menyebabkan hilangnya enteral diet lemak, vitamin yang larut lemak, dan kalsium, serta peningkatan penyerapan oxalate
              "enterik" hyperoxaluria.à

§ Gangguan metabolisme asam empedu juga dapat menyebabkan steatorrhea dan malabsorpsi, oleh gangguan dari fase micellar pencernaan lemak di usus kecil lumen. Hilangnya enteral kelebihan asam empedu dapat menyebabkan diare berair karena kerugian reabsorpsi air dalam usus oleh asam empedu.

§ pertumbuhan yang berlebihan bakteri usus kecil adalah konsekuen dari perubahan morfologi usus

   THE BIOPHARMACEUTICS SKEMA KLASIFIKASI
                                              (BCS)
Kelas 1
Tinggi kelarutan
Permeabilitas yang baik

Kelas 2
Kelarutan rendah
Bagus permeabilitas

Kelas 3
Tinggi kelarutan
Miskin permeabilitas

kelas  4
Kelarutan rendah
Miskin permeabilitas

                          THE RULE OF 5
            Peraturan ini dari 5 menyatakan bahwa absorptions atau permeations miskin lebih mungkin jika:
7. Ada lebih dari 5 H-ikatan donor (dinyatakan sebagai jumlah dari OHS dan NHS)
8. Ada lebih dari 10 H-ikatan akseptor (dinyatakan sebagai jumlah dari Ns dan Os)
9. The MW lebih dari 500
10. Log koefisien partisi lebih dari 5
11. Kelas senyawa yang biologis substrat transporter adalah pengecualian terhadap aturan.

                 IN VITRO-IN VIVO korelasi
§ In vitro-in vivo korelasi (IVIVC) menjadi lebih penting karena perubahan dalam bioequivalence produk obat dapat disetujui oleh in vitro tes sesuai dengan SUPAC (skala-up dan pasca-persetujuan perubahan) pedoman.

§ Di masa depan dapat diharapkan bahwa produk obat generik yang akan disetujui hanya berdasarkan in vitro data jika IVIVC telah didirikan. Studi yang akan bioequivalence tidak selalu harus dilakukan.
     
§ n Vitro-in Vivo Korelasi Harapan untuk Segera - Release Produk berdasarkan Skema Klasifikasi Biopharmaceutics

                      Permeabilitas

 §Prediksi  permeabilitas pada rute trans-seluler telah mencontoh didasarkan padasifat-sifat fisika senyawa, dan pendekatan-pendekatan ini telah bertemu dengan beberapa keberhasilan.
§ Namun demikian, kehadiran aktif dan pasif dimediasi carrier-jalur transportasi di epitel usus telah menghalangi pilihan majemuk berdasarkan sifat fisika sendirian. Trans-selular jalur adalah jalur yang paling signifikan karena luas permukaan membran sel membuat lebih dari 99% dari total luas permukaan usus.

§permeabilitas. jalur untuk obat-obatan di sel epitel

                                                            STUDI KASUS 

            Endothelin (ET) adalah peptida vasokonstriktor kuat yang telah terlibat dalam patofisiologi penyakit. Pembangunan non-antagonis reseptor peptida endothelin telah dilakukan untuk mengurangi efek patofisiologi berhubungan dengan interaksi pada bagian endothelin reseptor. Ampuh dan selektif non-antagonis reseptor peptida endothelin telah dikembangkan seperti yang ditunjukkan di bawah ini.  Ketersediaan hayati adalah 209.670 SB rendah bila diberikan secara lisan pada hewan. Permeabilitas usus SB 209.670 kurang dari 0,01 cm / jam di kedua CaCO-2 sel-sel dan jaringan usus kelinci. The cutoff nilai permeabilitas usus pemilihan calon obat potensial adalah 0,01 cm / jam Itu menunjukkan bahwa SB 209.670 diangkut melintasi epitel usus oleh suatu proses pasif. Permeabilitas yang terbatas dan lisan bioavailabilitas obat dapat disebabkan oleh asam dikarboksilat dalam struktur (pKa ~ 5.5). Membandingkan dengan 209.670 SB SB 202.994, asam yang monocarboxylic analog dan obat yang tidak aktif, permeabilitas SB 202.994 itu ~ 0,2 cm / jam di usus kelinci. Nilai permeabilitas sebesar 0,02 cm / h adalah serupa dengan bioavailabilitas suatu obat yang memiliki lebih dari 90%.

            Hal ini mendukung hipotesis bahwa kehadiran dua kelompok dibebankan menghambat bagian di dinding usus. Seorang sangat ampuh asam monocarboxylic analog, SB 217.242, melintasi epitel usus di ~ sepuluh kali lipat sebagai solusi mandi dikurangi pH 8-5,5.
 Perkembangan obat untuk mencegah trombosis ditunjukkan oleh GPIIb / IIIA antagonis seperti yang ditunjukkan di bawah ini.§

             SKF adalah peptida siklik yang ampuh GPIIb / IIIA reseptor antagonis.§107.260 
Senyawa ini mempunyai permeabilitas yang rendah dalam ileum kelinci (permeabilitas <0,003 cm / jam) dan juga bioavailabilitas rendah (<5%) pada hewan. 207.448 SB is a non-peptida mimesis dengan potensi yang baik untuk antagonisme di GPIIb / IIIA reseptor, tetapi permeabilitas kurang dari 0,001 cm / jam dalam ileum kelinci. Pada pH fisiologis, senyawa ini akan dikenakan biaya pada kedua asam karboksilat dan fungsi amina. Nilai permeabilitas SB 208.433 adalah 0,02 cm / jam dan 20 kali lipat lebih besar dari SB 207.448, sedangkan nilai permeabilitas SB 209.751 adalah 0,04 cm / jam dan 2-kali lipat lebih besar dari SB 208.433. Hasil ini menunjukkan bahwa faktor utama  keterbatasan SB permeabilitas 207.488 adalah biaya amino.
             Senyawa dengan kurang dasar-terminal amino fungsi yang disintesis, yaitu, SB SB 223.245 dan 223.243, seperti yang ditunjukkan di bawah ini. 223.245 SB mempunyai permeabilitas yang rendah (< karena zwitter-senyawa ionik.à0,01 cm / h) dalam jaringan usus kelinci  223.243 SB adalah metil ester dari SB 223.245 dan mempunyai permeabilitas yang tinggi dalam basolateral (darah)-untuk-lumenal permeabilitas arah dengan nilai 0,22 cm / jam
Namun, lumen-ke-darah permeabilitas kurang dari 0,01 cm / jam di usus kelinci.

            Hasil ini menunjukkan bahwa dalam memodifikasi struktur untuk meningkatkan permeabilitas, senyawa telah menjadi substrat untuk mekanisme effluks aktif. Adanya proses penembusan aktif untuk SB usus 223.243 dapat membatasi penyerapan dan juga berkontribusi terhadap isu-isu lain, seperti obat-obat interaksi, variabilitas yang tinggi dalam penyerapan, dan efek makanan.

KELARUTAN  SEBAGAI FAKTOR PEMBATAS UNTUK OBAT PENYERAPAN

§ Sebagian besar dapat menyerap zat obat usus usus membran oleh transelular difusi pasif.
Proses ini ditentukan oleh sifat fisika obat-obatan dan oleh sifat sel-sel usus.

 §diserap yang kurang larut drugsdosis Fraksi 
            Sistem Klasifikasi yang Biopharmaceutics (BCS) menggabungkan sifat-sifat fisika senyawa dan faktor-faktor fisiologis untuk memperkirakan dosis fraksi diserap dari GIT.
Permeabilitas obat tertentu menentukan batas atas dari tingkat penyerapan.
Interaksi lingkungan fisiologis dengan karakteristik fisika-obat dapat mempunyai pengaruh pada ketersediaan obat di situs penyerapan.

Lingkungan fisiologis:
            1. lambung pH
            2. waktu pengosongan lambung
            3. pH usus

            4. waktu transit
            5. gastrointestinal motilitas
            6. lumen metabolisme
            7. zat endogen (e.g., garam empedu)
            8. zat eksogen (e.g., makanan dan nutrisi).

Sifat yang fisika obat:
            1. pKa
            2. Kelarutan dalam lumen usus
            3. menilai pembubaran
            4. berair difusivitas
            5. koefisien partisi
            6. Kimia dan enzimatik stabilitas di usus.

Tingkat penyerapan lisan dapat diperkirakan oleh hukum pertama Fick:

Jw = pw. Cw = (dM / dt) (1 / A)

               (Cin - MK) Qin
Peff = ---------------------------
                      r L)p (2